Gliomes anaplasiques (grade III OMS)

Généralités

Les gliomes de grade III (astrocytomes, oligodendrogliomes et tumeurs mixtes anaplasiques) sont des tumeurs cérébrales rares (5 à 15 % des tumeurs cérébrales) dont l’incidence semble augmenter. Ce sont des gliomes malins (grade III de l’OMS) qui peuvent se développer de novo ou résulter de la progression d’une tumeur (astrocytomes, oligodendrogliome) de bas grade (grade II de l’OMS). Ils surviennent chez l’adulte plus volontiers au cours de la quatrième décennie avec une légère prédominance masculine (sex ratio H/F : 1,1/1).

Clinique

Ils s’expriment de manière non spécifique par des crises épileptiques, un déficit neurologique progressif ou une hypertension intra-cranienne.

Imagerie

Ces tumeurs peuvent comporter des calcifications visibles en TDM, qui peuvent masquer une prise de contraste. Celle-ci sera alors recherchée en IRM. La tumeur est plus volontiers de topographie fronto-pariétale. La lésion est hétérogène, en hyposignal T1 et hypersignal T2. Elle possède un contour plus ou moins net et une portion centrale kystique ou hétérogène avec foyers de nécrose. La tumeur est entourée d’œdème et se caractérise par un rehaussement « en flaque », homogène ou parfois en anneau périphérique, en T1 après injection de gadolinium.

Histologie

L’existence de plusieurs classifications (Figarella-Branger, 2005) complique l’interprétation anatomo-pathologique. Certaines tumeurs sont des oligodendrogliomes purs, d’autres présentent des éléments mini-gémistocytiques, d’autres enfin sont constituées d’une double population cellulaire tumorale, oligodendrogliale et astrocytaire. Par contre, les glioblastomes à contingent oligodendroglial (GBMO) ne rentrent pas dans cette catégorie tumorale.

Au total, on distingue essentiellement les oligodendrogliomes et les oligo-astrocytomes anaplasiques.

L’autre problème spécifiquement français repose sur l’existence de 2 systèmes de grading : celui de l’OMS et celui de l’Hôpital Sainte Anne. Le premier assimile les oligodendrogliomes et les oligo-astrocytomes anaplasiques au grade III. Ces tumeurs sont densément cellulaires, avec des atypies cytonucléaires marquées et de nombreuses mitoses. Une prolifération vasculaire et des foyers de nécrose peuvent être observés. Le second distingue le grade B (haut grade) du grade A (bas grade). La reconnaissance du grade B s’appuie sur l’existence d’une micro-angiogenèse (généralement corrélée au rehaussement après gadolinium).

Malheureusement les définitions qui en sont données font que grade II et grade A d’une part, grade III et grade B d’autre part ne sont pas assimilables.

Traitement de première ligne

Il comporte, si cela est possible, une chirurgie d’exérèse la plus complète possible (mêmes recommandations que dans les glioblastomes). Sinon une biopsie devra de principe être envisagée.

La recherche d’une délétion 1p/19q est recommandée.

Il existe une grande hétérogénéité de prise en charge de ces tumeurs dans le choix des traitements complémentaires. La place et la chronologie de la radiothérapie et de la chimiothérapie n’est pas clairement définie. Il n’y a actuellement pas de standards de soins.

La technique de radiothérapie est identique à celle des glioblastomes.

La co-délétion 1p/19q correspondrait à des tumeurs de meilleur pronostic et peut être de meilleure chimio-sensibilité au PCV (procarbazine, CCNU, vincristine) et au TMZ (Idbaih A, 2007). En pratique, le TMZ est la chimiothérapie souvent proposée en 1ère intention en raison de sa meilleure tolérance et de sa facilité d’administration (per os).

Il n’existe pas de consensus pour la prise en charge post-opératoire de 1ère ligne. Les options thérapeutiques sont : radiothérapie seule, radiothérapie avec TMZ, TMZ seul.

L’inclusion dans des essais thérapeutiques est vivement recommandée

  • Soit l’étude EORTC CATNON (26053-22054) actuellement ouverte pour les gliomes anaplasiques non délétés 1p/19q. Cet essai de phase III compare 4 bras de traitements : 1- radiothérapie seule,  2- radiothérapie suivie par une chimiothérapie adjuvante par témozolomide, 3- radiothérapie concomitante à une chimiothérapie par témozolomide, 4. radiothérapie concomitante à une chimiothérapie par témozolomide suivie par une chimiothérapie adjuvante.
  • Soit l’essai TEMOBIC (AP-HM), essai de phase II avec analyse moléculaire translationnelle ouvert pour les tumeurs oligodendrocytaires anaplasiques nouvellement diagnostiquées qui vise à évaluer l’efficacité d’une chimiothérapie première par association BCNU-TMZ administrée avant une radiothérapie conventionnelle standard.
  • Soit l’essai EORTC (26081-22086) en préparation pour les oligodendrogliomes et tumeurs mixtes avec délétion 1p19q . Les patients seront randomisés entre une radiothérapie seule et une radiothérapie avec témozolomide concomitant et adjuvant (type Stupp).
  • Le projet POLA (ANOCEF/INCA tumeur rare) actuellement ouverte vise
    • à établir et diffuser au niveau national (ANOCEF) un référentiel de prise en charge multidisciplinaire des oligodendrogliomes anaplasiques, privilégiant la participation aux essais cliniques nationaux et internationaux.
    • enregistrer de façon prospective ces tumeurs dans les centres participants et constituer une cohorte unique regroupant les données cliniques, radiologiques, histologiques et moléculaires.
    • assurer l’accès de tous les patients aux techniques moléculaires validées mais non disponibles sur l’ensemble du territoire (co-délétion 1p-19q).
    • offrir une possibilité de recours.
    • Elle recommande actuellement une sratégie thérapeutique selon le statut 1p/19q : radiothérapie seule si co-délétion (ou inclusion dans le futur essai EORTC dédié à cette entité), essai EORTC CATNON ou radiochimiothérapie concomittante par TMZ suivie d’une CMT adjuvante également par TMZ si absence de co-délétion.

La mise d’implants de carmustine peut être envisagée (AMM). Dans tous les cas, il est souhaitable d’en discuter préalablement en RCP.

En dehors d’un essai, l’association concomitante témozolomide/radiothérapie peut être proposée par une RCP, en particulier si les caractéristiques radiologiques et/ou histologiques et/ou biologiques moléculaires de la tumeur ressemblent à celles d’un glioblastome.

Traitement des récidives / progression

Une radiothérapie doit être envisagée si elle n’a pas été réalisée.

En cas de doute avec une radionécrose, il peut être discuté une imagerie multimodale (Spectro-IRM ou IRM de perfusion), une scintigraphie MIBI-Technetium, un PET Methionine voire une biopsie.

La possibilité d’une reprise chirurgicale doit être discutée.

Il n’y a pas de standard thérapeutique et la prise en charge peut être calquée sur celles des GBM récidivants. L’association irinotécan/bévacizumab produit plus de 50 % de réponses ou de stabilisations (Vredenbugh, 2007).

Si l’état clinique le permet, et si le patient est demandeur, il est possible de discuter d’autres chimiothérapies de 2ème ligne (PCV, Bélustine orale en monothérapie, carmustine IV, Témozolomide, Carboplatine + Etoposide).

Pour les « astrocytomes anaplasiques » en récidive, il est possible, au sein des centres participants, de proposer une inclusion dans l’étude Sapphire qui vise à évaluer l’efficacité d’un oligonucléotide antisens (Antisense Pharma).

Essais cliniques

  • CATNON (EORTC) pour les gliomes anaplasiques non delétés 1p19q
  • TEMOBIC (Chinot-APHM) pour les oligodendrogliomes anaplasiques
  • Pola (Projet INCa 2007-2008) pour les oligodendrogliomes anaplasiques
  • Sapphire pour les astrocytomes anaplasiques en récidive.

Bibliographie

OMS 2007

Figarella-Branger D, Bouvier C.
Histological classification of human gliomas: state of art and controversies.
Bull Cancer. 2005;92:301-9.

Idbaih A, Omuro A, Ducray F, Hoang-Xuan K.
Molecular genetic markers as predictors of response to chemotherapy in gliomas.
Curr Opin Oncol. 2007;19:606-11.

Daumas-Duport C, Tucker ML, Kolles H, et al.
Oligodendrogliomas. Part II : A new grading system based on morphological and imaging criteria.
J Neurooncol. 1997;34(1):61-78.

Abrey LE, Louis DN, Paleologos N, Lassman AB et al.
Survey of treatment recommendations for anaplastic oligodendroglioma.
Neuro Oncology. 2007;9:314-8.