Glioblastome (grade IV OMS)

Traitement chirurgical

Les patients ayant bénéficié d’une exérèse, complète ou partielle, doivent systématiquement bénéficier d’une IRM précoce sans et avec injection dans les 72 heures après le geste opératoire afin d’apprécier le volume du résidu tumoral éventuel. Une IRM plus tardive ne permet pas de faire la différence entre une prise de contraste d’origine tumorale ou cicatricielle (Mason, 07).

Traitement complémentaire de 1ère intention

L’examen clinique, un mini-mental test (MMSE) et le compte rendu opératoire permettent de classer le patient dans une des classes RPA suivantes (recursive partitioning analysis modifiée par l’EORTC; Mirimanoff, 06).

classe III : âge < 50 ans et PS (performance status) OMS = 0
classe IV : âge < 50 ans et PS OMS 1-2
ou âge > 50 ans et chirurgie complète ou partielle et MMS > 27
classe V : âge > 50 ans et MMS < 27 ou biopsie seule et PS OMS 1-2
classe VI : âge > 50 ans et PS OMS 3-4

Les patients appartenant aux classes RPA III et IV doivent être traités (niveau de preuve 1) selon le protocole de Stupp (Stupp, 2005) associant une radiothérapie conformationnelle à un traitement concomitant par le témozolomide oral (Témodal®). La radiothérapie doit être débutée dans un délai maximum de 5 semaines après le geste chirurgical (Irwin, 07) :

Un traitement anti-émétique par sétron peut être nécessaire au moins au début de la radiochimiothérapie (avec un relai secondaire par le métoclopramide ou la dompéridone pour éviter une constipation opiniatre ou la survenue de céphalées) et durant la chimiothérapie adjuvante.
Le risque faible mais réel d’aplasie grave et prolongée sous témozolomide justifie une surveillance hebdomadaire de la numération formule sanguine pendant la radio-chimiothérapie et mensuelle pendant la phase d’entretien.
Une éruption cutanée peut nécessiter l’arrêt définitif ou transitoire du témozolomide selon son importance. La reprise du traitement sous corticoïdes et antihistaminiques peut être tentée.
Le risque de pneumopathie à Pneumocystis carinii, en particulier s’il y a prise de corticoïdes, justifie une antibioprophylaxie orale par cotrimoxazole (Bactrim® : 1cp/jour 7/7 J ou Bactrim Fort® : 3 cps/semaine) ; en tenant compte des possibles toxicités cutanée et hématologique. L’alternative repose sur la réalisation d’un traitement par aérosol de pentamidine (Pentacarinat 300 ; 1 aérosol par mois) pls couteux que la précédente proposition.

Les patients appartenant à la classe RPA V ne tirent qu’un bénéfice marginal mais non nul (augmentation modérée du pourcentage de longs survivants) de l’association témozolomide + radiothérapie (Mirimanoff, ASTRO, 07).
Il peut donc être proposé :
– soit l’association témozolomide + radiothérapie pour les patients les plus jeunes ayant un statut général et neurologique suffisant.
– soit une radiothérapie seule en fractionnement classique ou sous une forme hypofractionnée concentrée pour les patients âgés selon l’état général.
– soit la mise en place de soins palliatifs « optimisés » sans traitement spécifique à visée oncologique pour les patients ayant un statut OMS 3 ou 4.
– soit l’inclusion dans un essai thérapeutique de stratégie de première ligne.

Les patients appartenant à la classe RPA VI doivent essentiellement bénéficier de soins palliatifs (l’apport d’une chimiothérapie ou d’une radiothérapie n’est pas établi).

Pour les patients âgés

Pour les patients âgés (> 70 ans), il peut être proposé une radiothérapie seule :
– soit 50 Gy en 25 fractions de 2 Gy (Keime-Guibert, 07)
– soit 40,5 Gy en 15 fractions de 2,7 Gy ce qui est équivalent en terme de résultat à 60 Gy en 30 fractions (Roa, 2004)
Le schéma dit de Stupp avec témozolomide et radiothérapie peut être proposé pour les patients âgés en bon état général ayant une tumeur réséquée sachant que l’on manque de données d’efficacité pour ce groupe de patients qui n’étaient pas inclus dans l’étude EORTC princeps coordonnée par Roger Stupp.

Place des implants imprégnés de carmustine (Gliadel®)

Il s’agit de pastilles correspondant à un polymère biodégradable imprégné d’une nitroso-urée (carmustine) que le neuro-chirurgien place dans la cavité d’exérèse tumorale. Le Gliadel® possède une AMM pour la première ligne et la récidive. Il ne peut être placé que si l’exérèse est complète ou « quasi » complète.

Une étude randomisée a montré un avantage contre placebo chez 240 adultes présentant un gliome malin de haut grade nouvellement diagnostiqué et ayant subi une craniotomie initiale pour une résection tumorale.

Il faut tenir compte des complications possibles (poussée d’oedème peu sensible aux corticoïdes, abcés, retard de cicatrisation, crises convulsives) pouvant, quand elles surviennent concourir à une altération de la qualité de vie.

La place du Gliadel® par rapport au schéma dit de Stupp n’est pas définie pour le traitement de première ligne. La combinaison d’un schéma de Stupp et de Gliadel® parait efficace et bien tolérée (McGirt MJ, 09) mais il n’y pas d’étude randomisée.

Une seule étude rétrospective rapporte l’utilisation d’implants de carmustine (Gliadel®)
suivie de témozolomide et de radiothérapie. Un bénéfice en terme de survie sans progression (médiane augmentée de 72.7 semaines sans Gliadel® à 89.6 semaines avec Gliadel®) est rapportée sans toxicité supplémentaire (Rich, 07).

Il faut savoir que l’implantation de Gliadel® est un critère d’exclusion pour la plupart des essais thérapeutiques évaluant les nouvelles molécules.

La mise en place d’implants de carmustine (Gliadel®) en 1ère intention peut être discutée comme une option en RCP pré-opératoire (Westphal 03 et 06).

Radiothérapie

Technique

Masque de contention
Scanner dosimétrique avec injection de produit de contraste iodé
Si possible, fusion avec l’imagerie IRM diagnostique, pré- et post-opératoire si chirurgie
Délinéation des organes à risque.

Volumes
GTV : volume prenant le contraste (TDM injecté ou IRM T1 gado) plus la cavité opératoire pour les tumeurs opérées.

CTV : le CTV correspond au GTV augmenté d’une marge concentrique de 2 cm. Ce CTV sera, si nécessaire, modifié pour satisfaire aux critères suivants :

  • Le CTV doit inclure la totalité de l’œdème péri tumoral (IRM T2 flair)  + 0,5 cm
  • Il sera limité à 5mm au-delà des limites anatomiques (sillon inter hémisphérique, faux du cerveau…) si elles ne sont pas franchies par la tumeur.

PTV : défini par une extension autour du CTV correspondant aux incertitudes de repositionnement, généralement de 3 à 5 mm.

Dose
En association avec le témozolomide, 60 Gy en 30 fractions de 2 Gy par jour, 5 jours par semaine.

Pour les patients âgés (> 70 ans), il peut être proposé une radiothérapie seule :

  • soit 50 Gy en 25 fractions de 2 Gy (Keime-Guibert, 07)
  • soit 40,5 Gy en 15 fractions de 2,7 Gy ce qui est équivalent en terme de résultat à 60 Gy en 30 fractions (Roa, 04).

Traitement des récidives

La  reprise évolutive est à différencier d’une pseudo-progression qui survient en général dans les 1 à 12 semaines après la radiochimiothérapie (jusqu’à 40 % dans certaines séries) et qui n’est pas de mauvais pronostic (Taal, 08). En cas de doute, une nouvelle IRM doit être proposée 4 semaines après.

La stratégie thérapeutique doit être discutée en RCP.

Une reprise neurochirurgicale peut être discutée si la tumeur est limitée en zone non fonctionnelle.

L’insertion d’implants de carmustine (Gliadel®) peut être proposée en seconde ligne (AMM).

Une ré-irradiation peut être discutée, en conditions stéréotaxiques, tenant compte de la dose déjà délivrée et du délai (Patel 08 ; Combs 05 ; Noël 04).

Chimiothérapie de 2ème ligne

Hors essais et si l’état général et le statut neurologique le permettent, on peut proposer un traitement de seconde ligne :
Bélustine en monothérapie per os: 130 mg/m2 à J1. Une prise orale toutes les 6 semaines. Le taux de réponse est faible (environ 15 %). L’effet sur la survie n’est pas démontré.
Carmustine IV (schéma adopté dans les études de l’EORTC) : 30 mg/m2/j x 3 jours avec reprise à J56. Idem Bélustine concernant le taux de réponse et l’impact sur la survie.
Schéma PCV : Il est plus complexe que l’administration de Bélustine en monothérapie par voie orale ou la carmustine (BICNU) par voie IV. Son avantage en terme de survie par rapport aux nitroso-urées en monothérapie n’est pas démontré. Un cycle toutes les 8 semaines peut être proposé :
– procarbazine : 60 mg/m2/jour per os de J8 à J21
– CCNU (Bélustine): 110 mg/m2 per os J1
– vincristine: 1,4 mg/m2/ jour (ne pas dépasser 2 mg) à J8 et J29.
Carboplatine + Etoposide : Cette association produit de 20 à 30 % de réponses pour des gliomes de haut grade récidivants (Jeremic, 1992 ; Watanabe, 2002; Franceschi, 2004).
Témozolomide à dose standard = 150-200 mg/m2/j x 5 jours toutes les 4 semaines.
Témozolomide sous forme intensifiée.
– Témozolomide : 100 mg/m2/jour en semi-continu 21 jours sur 28. Ce schéma prolongé permet d’atténuer les résistances par amplification de l’enzyme MGMT de réparation de l’ADN (Neyns, 2008). Le premier cycle doit être donné à 75 mg/m2/jour pendant 21 jours avec NFS hebdomadaires pour tester la tolérance hématologique.
– Temozolomide = 150mg/m2/jour de J1 à J7 et de J15 à J21. Reprise à J28 (Wick, 07).
Association irinotécan / bévacizumab (Campto®/Avastin®)
– Irinotécan: 125 mg/m2 tous les 15 jours
– Bévacizumab : 10 mg/kg tous les 15 jours
Cette association permet d’obtenir 53 % de réponses chez les patients porteurs de GBM en rechute après radiochimiothérapie. La survie sans progression à 6 mois est de 38 % (Vredenburgh, 07 a et b). La confirmation de ce taux de réponses élevé par plusieurs autres équipes avec une tolérance acceptable incite à utiliser ce schéma dès que la preuve de la première récidive est acquise, avant l’aggravation des déficits neurologiques et avant l’utilisation de nitroso-urées (accord d’experts).
Pour les patients éligibles, l’inclusion dans un essai thérapeutique de phase II ou I est souhaitable.

Essais cliniques

L’EORTC a terminé une étude clinique (EORTC 26052/22053) pour les patients de classe RPA III et IV. Cette étude a évalué l’impact de l’augmentation d’intensité du témozolomide d’entretien après la phase de radiochimiothérapie : témozolomide 21 jours/28 contre schéma usuel 5 jours/28 (résultats en attente).

Un essai de phase II randomisé soutenu par l’ANOCEF et l’INCA évalue un traitement néo-adjuvant et adjuvant par irinotécan et bévacizumab encadrant une radiochimiothérapie avec témozolomide par rapport au schéma dit de Stupp dans les GBM non résécables de classe RPA V (étude GBM-ANOCEF 2008-01).

L’étude Témofrac est une étude multicentrique de phase II testant une association concomitante irradiation cérébrale ultra-fractionnée / Témozolomide pour des glioblastomes multiformes inopérables de novo. Le promoteur est le CHU de Nancy.

Pour les patients âgés :

L’Etude Nordic Glioma est une étude multicentrique randomisée entre radiothérapie normofractionnée versus hypofractionnée versus chimiothérapie exclusive chez les patients de plus de 60 ans atteints d’un gliome malin.

L’étude TAG évaluant la chimiothérapie par témézolomide dans le traitement des gliomes malins supratentoriels des sujets de 70 ans et plus présentant un état fonctionnel alteré (IK < 70). Elle vient de se terminer et les résultats sont attendus.

Une étude de phase III de l’EORTC (étude 26062-22061) concerne les sujets de plus de 70 ans et randomise la radiothérapie seule (40 Gy) contre la radiothérapie (40 Gy) associée au témozolomide selon le schéma dit de Stupp.

Des essais thérapeutiques évaluant l’association de nouvelles molécules (Cilengitide, Bévacizumab) au schéma dit de Stupp sont en préparation.

Suivi post-thérapeutique

L’évaluation clinique post-thérapeutique et le suivi sont organisés en alternance par les
neurologues/neurooncologues, neurochirurgiens, radiothérapeutes et oncologues en fonction des techniques proposées et des habitudes locales.

Une consultation au moins annuelle avec le radiothérapeute est recommandée par l’INCa.

Les évaluations par IRM ne se justifient (si possible toujours par le même radiologue expert ou au moins par le même centre afin d’améliorer la reproductibilité) que si une option thérapeutique de seconde ligne est susceptible d’être proposée. Une IRM toutes les 8 – 10 semaines est alors proposée. La 1ère IRM peut être programmée entre la 8ème et la 12 ème semaine après la radiothérapie.

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